瑞德西韋的故事

2020-08-10 11:18

瑞德西韋的故事要從新冠肺炎(COVID-19)疫情說起。

2020年初,一場突如其來的疫情席卷全球,確診人數不斷攀升,最新數據是,全球累計確診超過1800萬人,死亡近70萬人。

在抗擊COVID-19的過程中,吉利德科學在研抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)因顯示出了對抑制新冠病毒的效果而備受關注。從最早2月中國開展的三期臨床試驗,緊接著美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)也開始啟動臨床試驗,再到3月吉利德發起的隨機、開放標簽、多中心的SIMPLE三期臨床試驗,以及WHO團結研究,針對瑞德西韋的臨床試驗入組患者加起來超過了一萬例,相應地,也得到了很多的臨床數據。

基于美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)對中度至重度新型冠狀病毒肺炎患者(包括危重患者)進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的三期試驗,以及吉利德公司的評估重癥患者瑞德西韋5天和10天給藥時間的全球三期試驗中所得到的研究結果,瑞德西韋于5月在美國獲得緊急使用授權之后,陸續又在日本、歐盟、中國香港、加拿大等41個國家和地區獲得不同形式的批準,用于新冠肺炎的治療。

然而,從2009年針對丙肝病毒研發,到2020年成為治療新冠病毒的藥物,瑞德西韋經歷了什么樣的故事?

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“老藥”新用

瑞德西韋是一款“老藥”。

吉利德科學全球副總裁、中國區總經理羅永慶介紹,瑞德西韋從2009年開始研發,當時丙型肝炎還是很大的公共衛生問題,瑞德西韋是針對丙型肝炎而研發的。之后,吉利德不斷地改進和優化分子結構,使得它能以比較低的濃度達到更好的抑制病毒的效果。2014年,在體外試驗中證明瑞德西韋對非典型肺炎(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)等冠狀病毒以及埃博拉病毒等有效,證明它是一個廣譜抗病毒藥物。2016年,西非爆發了埃博拉病毒,瑞德西韋做了一期臨床試驗和部分人體試驗;2018年,剛果爆發了埃博拉病毒,吉利德在當時參加了世界衛生組織(WHO)和政府支持的一系列研究,其中一個是針對埃博拉病毒的研究,把瑞德西韋跟另外三個治療方法進行比較。這個研究證明了瑞德西韋的安全性,但是沒有證明它比其他的兩個療法更加有效,因此,吉利德在當時沒有去注冊瑞德西韋針對埃博拉病毒的適應癥。“整個研究共有4個治療方案,總共分析了673例患者的數據,在分析中,瑞德西韋的安全性得到了驗證。”羅永慶說。

回到今年的新冠肺炎疫情,今年1月,權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》報道,一名35歲的新冠男性患者通過接受抗病毒藥物瑞德西韋的治療,癥狀得到改善。

2020年1月19日,一位在武漢探親返回華盛頓州的男子去一家急診就診,美國疾病預防控制中心對其檢測出新型冠狀病毒陽性,隨即開始進行隔離治療,第5、6天情況持續惡化。第7天,在沒有任何已獲批的治療方案的情況下,這名男子的治療醫生權衡了風險和獲益后提出“同情用藥”(Compassionate Use)的申請,把病例資料和相關材料提交給美國藥品監督管理局(FDA)。在當地監管機構的支持下,吉利德提供了試驗性藥物瑞德西韋,患者使用之后第二天就開始好轉,退燒,停止了吸氧,氧飽和度值提高到94%至96%,肺部雙側下葉羅音也消失了。

隨后,吉利德全球首席醫療官Merdad Parsey表示,盡管(當時)沒有數據顯示瑞德西韋對于新冠肺炎病毒的活性,但在體外和動物模型中,瑞德西韋證實了對非典型肺炎(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的病毒病原體均有活性,它們也屬于冠狀病毒,且與新冠肺炎病毒在結構上非常相似。

在羅永慶看來,研發新藥需要在一個領域里深耕多年,吉利德有30多年歷史,在抗病毒領域,包括抗艾滋病病毒、抗流感病毒和抗肝炎病毒領域有多年成功的藥物研發經驗,只有不斷積累對病原體的認知、對藥物研發技術的沉淀,才可以發現新的機會,無論是抗病毒藥物還是其他領域的新藥研發,都不是短期內可以有所成就的事情。制藥行業本身就是長周期、高風險、大投入的產業,要持續高投入。2019年,吉利德整個研發費用為91億美元,收入224億美元,相當于超過40%的收入都投入到研發。

圖2

臨床試驗

在同情用藥中顯示出一定效果后,多項關于瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗陸續開始。

其中,最早的兩項試驗在中國進行,中國國家藥品監督管理局在2月2日批準了瑞德西韋的三期臨床試驗申請,兩項試驗原本計劃分別入組輕、中度患者308例,重癥患者453例,執行隨機(患者使用的藥物按安慰劑組、全量組、半量組等隨機發放)、雙盲(醫生和患者均不知道患者使用的是藥物還是安慰劑)試驗。這項臨床試驗由中日友好醫院副院長曹彬主導。

但因為中國疫情防控得力,符合臨床試驗入組條件的病人逐漸減少,3月中旬試驗終止。從2020年2月6日至3月12日,重癥患者的臨床試驗共入組了237名COVID-19成人住院患者。

這項研究的結果于4月29日發表在國際著名醫學期刊《柳葉刀》上。結果顯示,與安慰劑組相比,瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天(瑞德西韋組的平均至臨床改善時間為21天,相比安慰劑組為23天);有創機械通氣時間平均縮短4天,但以上差異均沒有統計學意義。

武漢開始臨床試驗后不久,2月底,美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)也開始了瑞德西韋的隨機、雙盲、安慰劑對照三期臨床試驗,共有1063例重癥患者入組。

同樣是4月29日,NIAID的臨床試驗也有了初步的數據。第14天的隨訪結果顯示,瑞德西韋治療組與安慰劑組相比,臨床恢復時間顯著縮短32%(11天 vs 15天),死亡率也有下降(7.1%vs 11.9%,但沒有統計學意義)。

NIAID的研究中,第二次隨訪時間是第28天,新的研究數據還未公布。羅永慶預計,未來幾周就會公布最終的研究結果,NIAID所長福奇博士講了一句話,“針對瑞德西韋的這個研究的意義就像上世紀八十年代用于治療艾滋病病毒的研究藥物AZT,這是第一個被證明可以阻斷艾滋病病毒的藥。雖然不是完美解決方案,但至少可以阻斷病毒。”

吉利德在3月發起了兩項隨機、開放標簽、多中心的三期臨床研究,名為SIMPLE研究。SIMPLE研究在全球180個試驗基地展開,覆蓋中國、美國、法國、德國、中國香港、日本、韓國、意大利等國家和地區,入組的重癥患者超過6000名,中度患者超過1600名。

5月底,《新英格蘭醫學雜志》發布了SIMPLE研究重癥患者的中期數據,397位患者以1:1的比例被隨機分成兩組,在標準治療之外,接受瑞德西韋5日療程或者10日療程。研究表明,接受瑞德西韋5 天療程的患者與接受10 天瑞德西韋療程的患者的臨床改善相似。

6月初,吉利德公布了中度新型冠狀病毒肺炎住院患者的SIMPLE三期試驗的概要結果。研究表明,接受瑞德西韋5日療程的患者在第11天時更易出現臨床改善,且改善相比較于標準治療組高出65%。與標準治療相比,瑞德西韋10日療程同樣有利于改善臨床表現,結果趨向于但尚未達到統計學意義。

7月10日,吉利德公布SIMPLE三期重癥試驗和真實世界新型冠狀病毒肺炎重癥患者回顧性隊列的對比分析結果,這項對比分析包括312名在SIMPLE三期重癥試驗中接受治療的患者和一個獨立的真實世界的回顧性隊列,隊列包含818名患者,他們具有相似的基線特征和疾病嚴重程度,在SIMPLE重癥試驗的同一時間接受了標準治療。結果顯示,接受瑞德西韋治療的患者在第14天的死亡率為7.6%,而未接受瑞德西韋治療的患者的死亡率為12.5%,與標準治療相比,接受瑞德西韋治療可以顯著加快臨床康復并降低62%的死亡風險。

羅永慶表示,所有的試驗都是一個目的,即評估藥物的有效性和安全性,不同的研究之間很難作對比。而且NIAID入組1063例患者的研究還在進行中,還有很多病人沒有接受第二次隨訪,預計完整數據會在幾個禮拜之內公布。

有條件獲批

美國時間5月1日,瑞德西韋獲得FDA的緊急使用授權(EUA),用于治療新型冠狀病毒肺炎。緊急使用授權使美國更多的醫院能夠獲得瑞德西韋。吉利德表示將以最大化地讓急需治療的適合的患者獲得藥物為指導原則,在政府指導和合作下,對目前有限的瑞德西韋的可供應量進行分配。

參考瑞德西韋在美國的緊急使用授權,美國時間5月7日,日本厚生勞動?。∕HLW)通過特殊審批途徑,批準瑞德西韋作為COVID-19感染的治療藥物。特殊批準的授予歸因于新型冠狀病毒肺炎的大流行。

7月3日,歐盟授予瑞德西韋有條件上市許可,這項許可基于2020年4月開始對支持數據的滾動審核,同時考慮到了新冠病毒大流行情況下的公共衛生利益。在這項授權下,瑞德西韋成為歐盟批準的首個用于新冠肺炎的治療方案,可用于治療需要輔助供氧的新冠肺炎的成年人和青少年患者。

7月10日,澳大利亞藥物管理局也臨時批準瑞德西韋作為該國首個新冠肺炎治療方案,適應癥為住院的成人和青少年重癥新冠病毒感染者。

7月28日,瑞德西韋在加拿大獲批用于新冠肺炎重癥患者的治療。

目前,瑞德西韋已在全球41個國家和地區獲得了不同形式的批準,用于新冠肺炎患者的治療。

研發和生產

在各地陸續有條件批準瑞德西韋用于新冠肺炎患者治療的同時,吉利德在做的事情是,加快研發和生產。

羅永慶介紹,瑞德西韋屬于小分子藥,生產過程非常復雜,一共要用到70多種原材料、試劑以及酶,合成時間需要9~12個月,有超過25步的合成反應。“這個藥的合成工藝很復雜。”70多種原材料不僅對安全性要求很高,在對合成工藝、設備和環境的要求都非常嚴苛。

吉利德在1、2月已經開始作各種預案,如果全球有100萬、200萬人需要該怎么辦,一定要做最充足的準備,應對可能發生的各種狀況。比如,為了確保原料的供應,吉利德在1月就已開始搭建全球供應鏈聯盟。

“1月份做出擴大生產的決定是冒著很大的財務風險的,因為有太多的不確定因素。如果藥物無效,所有的投入將付之東流。”羅永慶說,然而吉利德在當時還是決定迅速優化生產工藝,20多位科學家協力合作,把瑞德西韋的合成時間從9~12個月降到了6個月。一直到現在,雖然還不能完全滿足疫情的需要,但是也已經大大縮短了生產周期,為患者爭取了寶貴的時間。

幾個臨床試驗剛開始的時候,瑞德西韋所剩的樣品和原料藥并不多,大都是當時做埃博拉病毒臨床試驗剩下的樣品和一些原料藥。4月,吉利德宣布無償提供當時所有的瑞德西韋可供應量(150萬劑)用于新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗、同情用藥、擴大可及方案,以及未來可能獲得監管批準后的廣泛使用,這包括了當時吉利德所有的已經生產出來的和還在生產線上的瑞德西韋。

5月,吉利德與印度、巴基斯坦的5家仿制藥制造商簽署了自愿許可,無償授權這5家仿制藥企生產瑞德西韋,現在,簽屬協議的仿制藥企數量已達到9家,以平價供應127個中、低收入國家和一些醫療資源面臨嚴重挑戰的地區。也就是說,吉利德在這些國家完全放棄了瑞德西韋的專利。同時,吉利德還在與藥品專利池討論授權許可,與聯合國兒童基金會討論在緊急情況下的人道主義捐贈。

近期,吉利德已經開始對瑞德西韋吸入劑型的1a期臨床研究。未來幾個月,吉利德預計會發布瑞德西韋與炎癥抑制劑聯合使用的試驗進展。

此外,為了支持國內的疫情防控工作,吉利德還在第一時間捐了100萬元現金。據了解,吉利德全球在2020年對瑞德西韋的生產和研發投入將達到10億美元。

吉利德中國

據羅永慶介紹,自疫情爆發以來,吉利德中國也一直在積極努力,幫助應對這一次的公共衛生挑戰。

首先,吉利德全力支持中國的臨床試驗,來評估這個藥物的有效性、安全性。

“我們盡了一切努力提供支持,這中間有很多溝通、協作、配合。”羅永慶回憶,當時正是春節期間,大家并不知道疫情會怎么發展,瑞德西韋從美國運送到北京,再從北京運到武漢,直到2月6日用于治療第一個病人,這個過程中,除了政府、監管機構、醫療及科研組織、醫護人員等各方的全力支持和協調,也體現了吉利德自上而下每一個部門的協同合作和巨大努力。

隨著全球確診人數越來越多,瑞德西韋的供應成了大家關注的焦點。羅永慶介紹,供應的主要考量是,第一,瑞德西韋要獲得當地的批準,第二,我們要準備盡可能充足的產能。吉利德早在一月份就開始積極籌備擴大產能,力求一旦藥物獲批使用,馬上就能供貨。“不能等,現在這種時候,時間就是生命”,羅永慶說,“我們會盡最大努力,跟各個監管機構進行最充分的溝通,及時上報新的數據,監管機構對于上報的數據也是馬上看,連夜看”。

患者還關心的是,對于瑞德西韋的生產投入是否會影響吉利德旗下其他藥物的進展?羅永慶說,“吉利德致力于滿足患者未被滿足的需求,特別是在重疾方面。從1月到現在,吉利德在腫瘤領域的進展非???,在其他領域的速度也并沒有放慢,包括在免疫細胞治療領域進行的收購與自主研發,還包括炎癥領域的一系列進展。當然,疫情之下,瑞德西韋肯定是放在第一位的。”

瞿依賢/文

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